Fin da bambino dimostrò grande intelligenza e sensibilità. Fra le letture del giovane uomo spiccavano quelle sulla vita dei Padri del deserto: Antonio, Saba, Ilarione. Era ancora un ragazzo, quando morirono i suoi genitori e la cura della sua formazione passò alla sorella.
Sposò una sua compaesana ed ebbe un figlio. Ammalatosi gravemente, si recò ai monasteri del Mercurion, accompagnato dal monaco Gregorio. La sua vita cambiò allorquando, durante il viaggio, Nilo guarì dalla grave malattia che lo affliggeva. All'età di trent'anni decise di farsi monaco.Per sfuggire alla minaccia del governatore che lo ricercava e voleva punire i monaci che gli avessero offerto ospitalità, si recò presso il monastero di S. Nazario, nel salernitano. Nel monastero trascorse quaranta giorni, impegnando la giornata nell'esercizio della bella scrittura, dedicandosi alla preghiera durante la notte. Si cibava di erba e frutta campestre. Vestiva una pelle di pecora, portava il capo scoperto e camminava a piedi nudi.
Ritornato al Mercurion, Nilo si ritirò a vita eremitica nella grotta di S. Michele. Le sue penitenze si inasprirono ulteriormente: mangiava ogni due, tre e, persino, cinque giorni; trascorreva la notte pregando e a queste privazioni aggiungeva un'intensa attività intellettuale. Nilo ritornò nel monastero di Fantino nel periodo in cui la sua salute era seriamente compromessa da un tumore alle corde vocali. Guarito, scelse nuovamente la via dell'eremitaggio. Accolse presso di sè il suo primo discepolo, Stefano da Rossano, un contadino di vent'anni, orfano di padre, di grande innocenza d'animo e semplicità. Un giorno Stefano, andato a Rossano per conto del suo Maestro, al ritorno portò con sè un ricco agricoltore, Giorgio, che divenne il secondo discepolo di San Nilo. Nilo aveva circa 42 anni, quando abbandonò il Mercurion a causa delle scorrerie dei Saraceni, e, seguito da Stefano e Giorgio, andò ad abitare in una sua proprietà presso Rossano, dove sorgeva una piccola chiesa dedicata ai Santi Natalia e Adriano. Quando, nel 960, morì Giorgio, Nilo nominò egumeno del suo monastero il "beatissimo e santissimo Proclo" che proveniva da Bisignano. Rispettato e blandito dai potenti, Nilo si tenne sempre lontano dalle loro onorificenze. Lo fece con Teofilatto, metropolita di Calabria, ma anche con il giudice imperiale Eufrasio, che offeso minacciò il Santo; ma poi, colpito da una malattia mortale, gli chiese perdono e ne invocò una visita. Dopo tre anni S. Nilo lo esaudì, lo convertì e lo dispose ad una pia morte.
S. Nilo operò molti miracoli, come quando guarì i malati e liberò un fanciullo dalla possessione del demonio. Per sfuggire alle scorrerie dei Saraceni, Nilo lasciò la Calabria e si diresse a Capua. Proseguì, poi, alla volta di Montecassino e finì per stabilirsi a S. Michele Arcangelo in Vallelucio. Dopo tredici anni Nilo e i circa settanta monaci che lo seguivano, si trasferirono a Serperi, presso Gaeta. Nel 998, sebbene novantenne, Nilo si recò a Roma, presso l'imperatore Ottone III e il Papa Gregorio V, avendo avuto notizia della morte dell'Antipapa Giovanni Filogato, suo concittadino.
Nel 1004 si trasferì a Grottaferrata dove morì. Il suo sepolcro divenne il fondamento dell'Abbazia di Grottaferrata.
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